Ксолар, 150 мг, раствор для подкожного введения, 1 мл, 1 шт.

активное вещество: омализумаб – 75 или 150 мг;

вспомогательные компоненты (75/150 мг): гидрохлорид гистидина – 1,17/2,34 мг; гидрохлорид аргинина – 21,05/42,1 мг; полисорбат 20 – 0,2/0,4 мг; гистидин – 0,68/1,37 мг; вода для инъекций – до 0,5/1 мл.

Активный компонент Ксолара – омализумаб – гуманизированное моноклональное антитело, полученное на основе рекомбинантной ДНК (дезоксирибонуклеиновой кислоты), которое селективно связывается с иммуноглобулином класса E (IgE). Является IgG1-каппа антителом, содержащим человеческую структурную основу с определяющими комплементарность участками мышиного антитела, которые связывают IgE. Атопическая бронхиальная астма (БА) При применении Ксолара для терапии атопической БА происходит связывание омализумаба с IgE и предотвращение его взаимодействия с высокоаффинным FcεRI-рецептором. Это способствует снижению количества свободного IgE, представляющего собой пусковой фактор для каскада аллергических реакций. На фоне применения Ксолара у пациентов с атопической БА на поверхности базофилов наблюдается заметное снижение числа FcεRI-рецепторов. При проведении клинических исследований установлено, что сывороточная концентрация свободного IgE в крови дозозависимо снижается на протяжении 60 минут после введения первой дозы препарата и сохраняется на достигнутом уровне в интервале между введением последующих доз. Среднее снижение сывороточной концентрации свободного IgE в крови при применении Ксолара в рекомендуемых дозах составляет более 96%. Общая сывороточная концентрация IgE (несвязанного и связанного) в крови возрастает после применения первой дозы, что связано с образованием комплекса омализумаб-IgE, для которого характерна более медленная скорость выведения в сравнении со свободным IgE. Средняя сывороточная концентрация общего IgE в крови на 16-й неделе после введения первой дозы Ксолара в 5 раз превышает таковую в сравнении со значением до начала лечения. После отмены препарата увеличение концентрации общего IgE и снижение концентрации свободного IgE, обусловленное терапевтическим действием Ксолара, были обратимыми. Вследствие полного выведения активного вещества из организма увеличение сывороточной концентрации IgE в крови не наблюдается. После отмены Ксолара концентрация общего IgE остается повышенной на протяжении 12 месяцев. При среднетяжелой и тяжелой атопической БА на фоне терапии отмечается снижение частоты обострений. Под обострением подразумевают состояние, характеризующееся ухудшением течения БА, при котором требуется применение системных ГКС (глюкокортикостероидов) или удвоения исходной дозы ингаляционных ГКС. Также применение Ксолара, в сравнении с плацебо, способствует уменьшению потребности в ингаляционных ГКС. При проведении терапии на протяжении 16 недель на фоне постепенного снижения дозы пероральных или ингаляционных ГКС также отмечается достоверное уменьшение количества обострений БА и уменьшение потребности в ингаляционных ГКС в сравнении с плацебо. У пациентов с круглогодичным аллергическим ринитом и БА, которые получают терапию ГКС, при применении Ксолара на протяжении 28 недель отмечается снижение выраженности симптомов этих заболеваний одновременно с улучшением параметров легочной функции. В сравнении с плацебо, уменьшение количества обострений БА и улучшение качества жизни больных (на основании сертифицированного опросника качества жизни) на фоне применения Ксолара сохраняется долговременно. Применение Ксолара у детей 6–12 лет курсом длительностью 52 недели снижает частоту обострений БА, в сравнении с пациентами, получавшими плацебо. Согласно результатам другого исследования, при терапии курсом 28 недель отмечается уменьшение выраженности и частоты обострений БА, а также к концу 28 недели уменьшение дозы применяемых ингаляционных ГКС, в сравнении с пациентами, получающими плацебо. Хроническая идиопатическая крапивница (ХИК) Из сыворотки крови у некоторых больных с ХИК были выделены аутоиммунные антитела к IgE и FcεRI-рецептору. Они способны к активации тучных клеток или базофилов, что способствует высвобождению гистамина. Одной из гипотез механизма воздействия омализумаба у больных с ХИК является снижение концентрации свободного IgE в крови, а после этого и в коже. Вследствие этого происходит уменьшение передачи сигнала посредством FcεRI-рецепторов, что способствует подавлению активации клеток, принимающих участие в воспалительной реакции. В результате выраженность и частота возникновения симптомов ХИК уменьшается. Также есть основания считать, что понижение концентрации циркулирующего IgE способствует быстрой неспецифической десенсибилизации тучных клеток в коже, благодаря обратной отрицательной связи, FcεRI-рецепторы данную реакцию поддерживают. При проведении клинических исследований было установлено, что применение омализумаба у пациентов с ХИК, как и у больных с атопической БА, приводит к дозозависимому уменьшению концентрации свободного IgE и увеличению концентрации общего IgE. Максимальное понижение концентрации свободного IgE отмечается через 3 дня после п/к введения первой дозы Ксолара. После повторного применения Ксолара (с частотой один раз в 4 недели) сывороточная концентрация свободного IgE в крови перед введением очередной дозы в период между 12 и 24 неделями лечения сохраняется на достигнутом уровне. Сывороточная концентрация общего IgE в крови возрастает после введения первой дозы в результате образования комплекса омализумаб-IgE, для которого, в сравнении со свободным IgE, характерна более медленная скорость выведения. После повторного применения 75–300 мг Ксолара один раз в 4 недели сывороточная концентрация общего IgE в крови через 12 недель от начала терапии в 2–3 раза выше в сравнении с таковым до начала применения препарата, на достигнутом уровне концентрация сохраняется в интервале 12–24 недели лечения. В течение 16 недель после отмены Ксолара концентрация общего IgE снижается, а концентрация свободного IgE возрастает, приближаясь к начальным значениям. При применении препарата каждые 4 недели в дозе 150 и 300 мг отмечаются статистически значимые и воспроизводимые терапевтические эффекты по отношению к уменьшению тяжести зуда. Через 12 недель лечения эффект достигает максимума и сохраняется в течение всего периода наблюдения. Также терапия в дозе 300 мг оказывает статистически значимый и воспроизводимый эффект по отношению к индексу активности крапивницы (UAS), доли дней без ангионевротического отека, недельного индекса качества жизни и нарушений сна пациентов, который оценивается по опроснику Cu-Q2oL (по изучению качества жизни у больных с ХИК), а также индексом DLQI (Дерматологический индекс качества жизни).

У пациентов с БА после п/к введения абсолютная биологическая доступность омализумаба в среднем составляет 62%. При применении в дозе от 0,5 мг/кг фармакокинетические параметры носят линейный характер. После однократного п/к введения у подростков и взрослых с атопической БА абсорбция омализумаба происходит медленно, Cmax (максимальная концентрация) в сыворотке крови в среднем достигается за 7–8 дней. AUC (площадь под кривой «концентрация – время») омализумаба после многократного введения в течение периода до 14 дней в равновесном состоянии в 6 раз превышает аналогичный показатель после введения однократной дозы. После однократного п/к введения у подростков и взрослых с ХИК абсорбция омализумаба происходит медленно, Cmax (максимальная концентрация вещества) в сыворотке крови в среднем достигается за 6–8 дней. При применении Ксолара в дозе 75–600 мг в виде однократной п/к инъекции фармакокинетические параметры носят линейный характер. Минимальная сывороточная концентрация омализумаба в крови возрастает пропорционально увеличению дозы при введении 75, 150 либо 300 мг каждые 4 недели. С IgE омализумаб образует комплекс определенного размера. Образование преципитирующих комплексов и комплексов с молекулярным весом выше 1 млн дальтон не наблюдается. Специфическое накопление омализумаба в каких-либо тканях и органах при проведении клинических исследований не выявлено. После п/к введения у пациентов с атопической БА и ХИК кажущийся Vd (объем распределения) омализумаба составлял 78 ± 32 мл/кг. Клиренс омализумаба включает клиренс IgG и клиренс, происходящий специфическим связыванием и образованием комплексов с лигандом-мишенью – свободным IgE сыворотки крови. Печеночную элиминацию IgG составляет деградация в РЭС (ретикулоэндотелиальной системе) печени и эндотелиальных клетках печени. Также происходит выведение интактного IgG с желчью. T1/2 (период полувыведения) омализумаба из сыворотки у пациентов с БА в среднем составляет 26 дней, средний кажущийся клиренс – 2,4 ± 1,1 мл/кг в день. В случае увеличения веса больного в 2 раза отмечается примерно двукратное увеличение кажущегося клиренса. Средний T1/2 омализумаба из сыворотки крови у пациентов с ХИК при равновесной концентрации составляет 24 дня, при равновесной концентрации средний кажущийся клиренс составляет 240 мл в день (для больных с весом 80 кг это соответствует 3 мл/кг в день). Фармакокинетика и фармакодинамика омализумаба у пациентов с атопической БА или ХИК на фоне нарушений почечной и печеночной функции не изучена. Метаболизм омализумаба осуществляется главным образом РЭС, нарушение функции почек и печени на него влияния не оказывает. Коррекция дозы не требуется, однако Ксолар у этой группы больных следует применять с осторожностью.

• персистирующая атопическая бронхиальная астма среднетяжелого и тяжелого течения у больных от 6 лет, когда применением ингаляционных ГКС симптомы контролируются недостаточно;
• хроническая идиопатическая крапивница у больных от 12 лет, когда отмечается резистентность к терапии блокаторами гистаминовых Н1-рецепторов.

• Ксолар предназначен исключительно для введения в подкожно-жировую клетчатку, внутривенное или внутримышечное введение раствора запрещено. Атопическая бронхиальная астма (БА) Режим дозирования определяется исходя из начальной концентрации IgE (МЕ/мл), которая измеряется до начала лечения, а также массы тела пациента (кг). Доза Ксолара варьирует в пределах 75–600 мг 1 раз в 2 либо 4 недели. Рекомендованный режим дозирования в зависимости от дозы (количество шприцев 75 или 150 мг/количество инъекций/общий объем раствора). Оценивать эффективность терапии нужно минимум через 12 недель применения препарата. Ксолар предназначен для продолжительной терапии. Обычно отмена препарата приводит к восстановлению повышенной концентрации свободного IgE и возникновению соответствующих признаков болезни. В ходе лечения концентрация общего IgE возрастает, она остается на повышенном уровне на протяжении одного года после отмены препарата. Таким образом, при повторном определении на фоне применения Ксолара концентрация IgE не может быть ориентиром для подбора дозы препарата. После приостановления терапии на период до одного года при подборе дозы нужно опираться на сывороточную концентрацию IgE в крови, которая была установлена до введения начальной дозы. В случаях, когда Ксолар отменялся на срок от одного года, для определения режима дозирования требуется повторное определение сывороточной концентрации IgE в крови. Хроническая идиопатическая крапивница (ХИК) Ксолар рекомендуется вводить каждые 4 недели по 300 мг. Лечащий врач должен периодически проводить повторную оценку необходимости продолжения терапии. У пациентов с ХИК опыт продолжительного применения омализумаба в клинических исследованиях ограничен.

Ксолар во время беременности назначается с осторожностью, при условии превышения пользы для матери над потенциальными рисками для плода/ребенка. Специальные исследования по применению Ксолара у беременных не проводились. В экспериментальных исследованиях прямое или непрямое отрицательное влияние терапии на течение беременности, развитие эмбриона/плода, течение родов и дальнейшее развитие новорожденных выявлено не было. Установлено, что молекулы IgG проникают через гематоплацентарный барьер. Нет подтвержденных данных о том, выделяется ли омализумаб с грудным молоком (человеческий IgG – выделяется). Но необходимо учитывать вероятность выделения препарата при лактации и возможность его отрицательного воздействия на ребенка, в связи с чем на время применения Ксолара грудное вскармливание требуется прекратить. Сведения о влиянии омализумаба на фертильность отсутствуют. Исследования продемонстрировали, что при применении многократных доз, превышающих 75 мг/кг, нарушения мужской и женской фертильности у животных отсутствуют.

В педиатрической практике противопоказано применять Ксолар для лечения атопической БА у детей в возрасте до 6 лет. Ксолар не используют для терапии ХИК у детей младше 12 лет.

Абсолютные: возраст до 6 лет при лечении атопической БА; возраст до 12 лет при лечении ХИК; индивидуальная непереносимость компонентов препарата.

Относительные (Ксолар назначается под врачебным контролем): нарушения функции печени и/или почек; аутоиммунные заболевания или болезни, связанные с накоплением иммунных комплексов; наличие повышенного риска развития гельминтных инвазий; беременность и период лактации.

В связи с вероятностью развития местных или системных аллергических реакций, включая анафилактические, до введения Ксолара должно быть заранее подготовлено соответствующее реанимационное оборудование и препараты, которые необходимы для купирования реакций гиперчувствительности.

Частота возможных побочных реакций [> 10% – очень часто; (> 1% и < 10%) – часто; (> 0,1% и < 1%) – нечасто; (> 0,01% и < 0,1%) – редко; < 0,01% – очень редко]. Атопическая бронхиальная астма (БА) Чаще всего на фоне применения Ксолара развивается головная боль, реакции в месте инъекции, включая отек, боль, зуд и эритему в месте введения раствора. Большинство этих нарушений демонстрируют легкую/умеренную степень тяжести. Возможные нарушения: инфекционные и паразитарные болезни: нечасто – фарингит; редко – паразитарные инвазии; нервная система: часто – головная боль; нечасто – сонливость, головокружение, синкопальные состояния, парестезии; иммунная система: редко – анафилактические реакции и прочие аллергические состояния, в т. ч. ангионевротический отек, появление антител к омализумабу; дыхательная система: нечасто – аллергический бронхоспазм, кашель; редко – отек гортани; сосуды: нечасто – приливы, постуральная гипотензия; кожа и подкожные ткани: нечасто – фотосенсибилизация, сыпь, крапивница, зуд; система пищеварения: нечасто – диарея, тошнота, диспепсия; нарушения в месте введения и общие расстройства: часто – реакции в месте инъекции, такие как отечность, эритема, боль, зуд; нечасто – увеличение веса, ощущение усталости, гриппоподобное состояние, отечность рук. В клинической практике в отдельных случаях отмечалось развитие следующих нарушений: иммунная система: анафилактоидные и анафилаксия реакции (возникают при первом или повторном применениях Ксолара, чаще всего на протяжении 2 часов после п/к инъекции), сывороточная болезнь; лимфатическая система и кровь: тяжелая идиопатическая тромбоцитопения; кожа и подкожные ткани: алопеция; опорно-двигательная система: миалгия, артралгия, припухлость суставов; дыхательная система: аллергический гранулематозный ангиит (синдром Чарга – Стросса). В клинической практике при применении Ксолара у детей 6–12 лет отмечалось развитие следующих нарушений: система пищеварения: часто – боли в верхнем отделе живота; нервная система: очень часто – головная боль; общие нарушения: очень часто – повышение температуры тела. Хроническая идиопатическая крапивница (ХИК) Чаще всего при проведении терапии отмечалось развитие головной боли и назофарингита. Возможные нарушения: инфекционные и паразитарные болезни: часто – инфекции мочевыводящих путей, синусит, назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей (в т. ч. вирусного генеза); опорно-двигательная система: часто – миалгия, артралгия, боли в конечностях, костно-мышечные боли; нервная система: очень часто – головная боль; часто – головные боли в области придаточных пазух носа; общие нарушения и реакции в месте инъекции: часто – повышение температуры тела, реакции в месте введения Ксолара, включая зуд, отечность, эритему, крапивницу, боль, кровотечение, гематому. Другие возможные побочные реакции анафилаксия: анафилактические реакции, зарегистрированные в период постмаркетингового применения, встречаются примерно в 0,2% случаев. Фактором риска их развития является отягощенный анамнез по анафилактическим реакциям, не связанным с применением омализумаба; малигнизация: общая частота возникновения новообразований при применении Ксолара в клинических исследованиях сходна с таковой в общей популяции. У пациентов 6–12 лет случаи развития злокачественных новообразований зарегистрированы не были; тромбоэмболические осложнения: при проведении контролируемых клинических исследований отмечалось возникновение тромбоэмболических осложнений, в т. ч. нестабильной стенокардии, транзиторных ишемических атак, инсульта, инфаркта миокарда, смерти от сердечно-сосудистых причин (включая летальный исход по неустановленным причинам). Согласно анализу основных факторов сердечно-сосудистого риска, соотношение рисков составляет 1,32; гельминтные инвазии: при развитии гельминтных инвазий в иммунном ответе возможно участие IgE. У больных с аллергическими болезнями и риском возникновения гельминтных инвазий в плацебо-контролируемых исследованиях при применении Ксолара отмечалась незначительное увеличение частоты развития гельминтозов (при этом течение, тяжесть болезни и ответ на лечение не изменялись). Во всех клинических исследованиях общая частота развития гельминтных инвазий – меньше 1÷1000; изменение количества тромбоцитов крови: у нескольких пациентов в ходе клинических исследований отмечалось уменьшение числа тромбоцитов ниже нормы, что падением концентрации гемоглобина или кровотечением не сопровождалось. В ходе клинических исследований постоянное уменьшение количества тромбоцитов выявлено не было.

Сведений о передозировке омализумаба до настоящего времени нет. Наибольшая переносимая доза Ксолара не определена. При однократном внутривенном введении до 4000 мг омализумаба признаки дозолимитирующей токсичности не отмечены. При введении наивысшей кумулятивной дозы – 44 000 мг на протяжении 20 недель развитие каких-либо побочных реакций в остром/тяжелом течении не регистрировалось.

Ферменты цитохрома Р450, механизмы системы энергетического выброса и связывания с белками в клиренсе омализумаба роли не играют, поэтому вероятность развития лекарственного взаимодействия с иными препаратами мала. Специальные исследования взаимодействия Ксолара с лекарственными средствами, включая вакцины, не проводились. Развитие взаимодействия омализумаба с препаратами, которые используются при лечении БА или ХИК, маловероятно. Смешивать Ксолар с какими-либо другими растворами/лекарственными средствами не следует. В настоящее время данные по применению Ксолара в сочетании со специфической иммунотерапией (гипосенсибилизирующей терапией) при лечении атопической БА ограничены. Применение Ксолара одновременно с иммунодепрессивными средствами при лечении ХИК не изучено.

На фоне применения Ксолара, как и прочих протеинсодержащих лекарственных средств, возможно возникновение местных/системных аллергически реакций, включая анафилактические. Вводить Ксолар нужно только при наличии соответствующего реанимационного оборудования и препаратов, необходимых для купирования реакций гиперчувствительности. Пациент должен быть проинформирован о возможности возникновения анафилактических реакций, за его состоянием должно быть установлено соответствующее медицинское наблюдение. При проведении клинических исследований были зафиксированы случаи развития анафилаксии и анафилактоидных реакций при применении первой и повторных доз Ксолара. Чаще всего они возникали на протяжении 2 часов после инъекции. В редких случаях в период терапии происходит образование антител к омализумабу (как и при применении прочих гуманизированных моноклональных антител). Редко у пациентов, получавших лечение гуманизированными моноклональными антителами, включая омализумаб, отмечалось развитие сывороточной болезни и сходных с ней состояний, которые являются проявлением отсроченных аллергических реакций третьего типа. Начало развития этих состояний обычно отмечается на 1–5-й день после первой/последующих инъекций, а также при проведении продолжительного лечения. Характерные симптомы, на основании которых можно заподозрить развитие сывороточной болезни: артрит/артралгия, сыпь (в виде крапивницы или других форм), лихорадка и лимфаденопатия. В качестве лечения и профилактики этой патологии могут применяться антигистаминные препараты и ГКС. При возникновении указанных признаков следует обратиться к врачу. Препарат Ксолар для лечения острых приступов БА, астматического статуса или острого бронхоспазма использовать не следует. Применение препарата у пациентов с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом, синдромом повышенной концентрации IgE, атопическим дерматитом, аллергическим ринитом, пищевой аллергией, а также для профилактики анафилактических реакций не изучено. Эффективность и безопасность терапии Ксоларом при нарушениях функции почек и/или печени, аутоиммунных заболеваниях или болезнях, связанных с накоплением иммунных комплексов, не изучалась. В связи с этим при применении препарата у таких пациентов следует соблюдать осторожность. После начала терапии резко прекращать применение ингаляционных или системных ГКС не следует. Дозу этих препаратов, применяемых в сочетании с Ксоларом, уменьшают под наблюдением врача постепенно. В редких случаях у пациентов с тяжелой БА может развиваться системный гиперэозинофильный синдром либо аллергический эозинофильный гранулематозный васкулит (синдром Чарга – Стросса). Обычно для лечения этих патологий применяются системные ГКС. В редких случаях у больных, получающих терапию противоастматическими лекарственными препаратами, включая омализумаб, может развиться/проявиться васкулит или системная эозинофилия. Как правило эти случаи связаны с уменьшением дозы пероральных ГКС. В случае появления у таких пациентов васкулитной сыпи, выраженной эозинофилии, ухудшения течения легочных симптомов, патологий придаточных пазух носа, нефропатии и/или осложнений со стороны сердца врач должен проявлять настороженность. Если указанные симптомы протекают в тяжелой форме, нужно рассмотреть возможность отмены омализумаба. Колпачок иглы шприца, содержащего раствор, может содержать производное натурального латекса. У пациентов, имеющих гиперчувствительность к латексу, безопасность использования предзаполненного шприца исследована не была. Натуральный латекс в составе колпачка иглы отсутствует, однако несмотря на это, таким больным прямого контакта с его поверхностью нужно избегать. Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами В случаях, если применение Ксолара сопровождается развитием головокружения, повышенной утомляемости, синкопальных состояний или сонливости, от управления транспортными средствами следует воздерживаться.

В случаях, если применение Ксолара сопровождается развитием головокружения, повышенной утомляемости, синкопальных состояний или сонливости, от управления транспортными средствами следует воздерживаться.